Il test di Coombs indiretto viene spesso usato per determinare se nel sangue di un individuo circola un tipo particolare di anticorpi che, in caso di trasfusione ad un'altra persona, possono danneggiare il ricevente provocando la distruzione dei suoi globuli rossi. Il test viene usato per esempio nelle banche del sangue. Questi anticorpi possono essere responsabili, fra l'altro, di una malattia emolitica del neonato detta eritroblastosi fetale. Questa malattia si può manifestare nel neonato che ha il sangue Rh positivo (ereditato dal padre) e una madre Rh negativa: in questo caso si crea una incompatibilità fra i due tipi di sangue per cui la madre fabbrica anticorpi contro il sangue del proprio figlio i quali, passando attraverso la placenta distruggono i globuli rossi del bambino. Questa incompatibilità se viene riconosciuta in tempo con il test di Coombs può essere curata.
Il test di Coombs diretto si usa invece per scoprire quegli anticorpi (chiamati autoanticorpi) che possono danneggiare i globuli rossi della stessa persona che li trasporta nel sangue; viene richiesto essenzialmente per studiare alcune cause di anemia. Gli autoanticorpi si possono formare per colpa di alcune infezioni (mononucleosi, sifilide), di farmaci o di malattie come leucemia, linfomi ed artrite reumatoide. Gli autoanticorpi distruggono i globuli rossi e provocano anemia con ittero (colorito giallo della pelle).